이과대+생명과학대 콜라보 연구진, 암세포 표적률 높인 광역학치료제 개발 성공 
암 치료 부작용 없어 치료 후 재발 한계 극복 가능성 제시

   ▲ 왼쪽부터 김종승 화학과 교수(교신저자), 정효성 고려대 연구교수(제1저자), 

김종훈 생명공학과 교수(교신저자), 한지유 , 前고려대 연구교수, 現협성대 교수(공동 제1저자)

광역학치료 후 발생할 수 있는 암 재발 한계를 넘어설 새로운 표적치료제가 개발돼 화제다.

최근 한국연구재단(이사장 조무제)은 “고려대학교 김종승 교수·김종훈 교수·이진용 교수(성균관대)·조나단 세슬러 교수(미국 텍사스대) 공동연구팀이 종양을 표적하여 암 조직이 새로운 혈관을 만드는 능력을 억제시키는 광역학 치료제를 개발하는 데 성공했다.”고 밝혔다. 미래창조과학부·한국연구재단 기초연구지원사업(개인연구) 등의 지원으로 수행된 이번 연구 결과는 화학 분야 국제학술지 미국화학회지(Journal of the American Chemical Society) 6월 7일자 표지논문으로 게재됐다.  

   - 논문명 :  Overcoming the Limits of Hypoxia in Photodynamic Therapy: A Carbonic Anhydrase IX-Targeted                 Approach 
   - 저자 정보 : 김종승 교수 (교신저자, 고려대), 정효성 박사 (제1저자, 고려대), 한지유 교수 (공동제1저자, 협성대), 김종훈 교수 (교신저자, 고려대), 이진용 교수 (교신저자, 성균관대), 조나단 세슬러 교수 (교신저자, 텍사스 오스틴대), 시후 박사 (공동 제1저자, 성균관대), 구세영 (공동저자, 고려대), 싱 하디브 박사 (공동저자, 고려대), 김효진 (공동저자, 고려대)

광역학치료는 인체에 무해한 근적외선 영역의 빛을 이용한 암 치료법이다. 수술, 방사선 치료, 화학요법 등에 비해 부작용이나 후유증이 적어 많은 관심을 받고 있다. 하지만 암세포에 선택성이 낮아 정상세포에 손상을 유발하거나, 재발 가능성이 크다는 단점이 있다. 
     * 광역학치료 : 암 환자에게 광역학치료제를 투여한 후 근 적외선을 쬐여 치료제 활성산소를 유발시켜 암 세포의 사멸을 유도하는 차세대 치료법

연구팀은 종양만 찾아 가는 동시에 암세포가 더 증식할 수 없도록 혈관 형성을 억제하는 광역학치료제를 개발하는 데 성공했다. 정상 부위에는 손상을 입히지 않고 종양 부위에만 선택적으로 치료제를 전달하고 활성화시킬 수 있게 된 것이다.

연구팀은 학계에 알려진 혈관생성억제 물질인 아세타졸아미드가 암세포에 과 발현되어 있는 탄산탈수소효소9 단백질과 선택적으로 강력하게 상호 결합한다는 특성을 이용해 암세포 표적화를 유도했다. 개발된 광역학치료제를 사람의 유방암 세포를 이용한 동물 모델에 투여한 결과, 아세타졸아미드가 없는 광역학치료제에 비해 4배 이상 종양의 부피가 줄어든 것을 확인할 수 있었으며, 특별한 부작용도 발견되지 않았다.  
     * 아세타졸아미드(acetazolamide) : 설폰아미드의 합성 연구과정에서 개발된 탄산탈수효소 억제제로써, 이뇨제 안압강하제 등으로 사용하고 있다. 본 연구를 통해서 이 물질이 혈관 형성 억제 기능을 가진다는 것을 최초로 확인했다. 
     * 탄산탈수소효소9(carbonic anhydrase IX) : 세포 내에서 이산화탄소와 탄산의 상호변환을 촉진시키는 효소이다. 대부분의 고형암 세포에 과발현되어 있는 것으로 알려져 있다. 

또한 이 연구에서 개발한 광역학치료제가 암 혈관 형성 억제 효과가 있다는 것을 규명했다. 암 조직은 성장할수록 저산소 상태가 유발되어 스스로 생존을 위해 많은 영양분 공급이 필요하게 된다. 때문에 암세포는 암 조직으로 영양분을 더 유입시키기 위해 신생혈관 형성을 촉진하는 인자들을 분비한다. 연구팀이 새로 개발한 광역학치료제를 투입한 결과, 암 신생혈관과 밀접하게 관련되어 있는 단백질인 혈관내피성장인자A(VEGFA)와 혈관신생단백질2(ANGPT2)가 치료 후 현저히 감소한 것을 확인했다. 이는 개발한 광역학치료제가 암 조직을 더 이상 자라지 못하게 한다는 것을 입증하는 것이라고 연구팀은 설명했다.  
     * 혈관내피성장인자A(VEGFA) : 혈관내피성장인자 중 하나로 VEGFA는 주로 VEGFR2 수용체와 결합해 혈관신생을 유도하는 것으로 알려졌다. VEGFA는 암세포 혈관신생 전반에 있어서 중요한 역할을 하고 대부분의 고형암 조직에 나타난다.
     * 혈관신생단백질2(ANGPT2) : 혈관신생단백질 중 하나로 Tie2라는 수용체에만 특이적으로 결합하여 혈관신생 과정에서 주로 혈관의 성숙과 안정화 단계에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다.

이과대학 화학과 김종승 교수는 “이 연구는 새로운 방식의 표적지향형 광역학치료제를 개발한 것이다. 암세포의 선택적 치료와 치료 후 재발을 막을 수 있는 암 신생혈관 억제 효과를 확인했다. 현재까지 초기 임상단계 수준의 연구를 수행했고, 약물의 체내 동태, 인체에서의 안전성 평가 등의 후속연구를 통해서 실제 임상에서 사용할 수 있도록 추진할 계획이다. 이 연구 결과를 계기로 향후 표적지향형 광역학치료제 개발의 새로운 지평을 열 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명했다. 
 
 

[  용 어 설 명  ]

1. 미국화학회지 (Journal of the American Chemical Society)
  ○ 미국화학회가 발행하는 화학분야 국제학술지로, 현재 인용지수 (Inpact factor) 13.038으로 화학분야에서 세계적 수준의 권위를 가진 논문이다.

2. 광역학치료
  ○ 암 환자에게 광역학치료제를 투여한 후 근 적외선을 쬐여 치료제에서 활성산소를 유발, 암 세포의 사멸을 유도하는 차세대 치료법이다.

3. 활성산소종
  ○ 산소분자가 호흡과정이나 특정과정을 통해 불완전하게 환원되며 생기는 매우 활성이 높은 중간산물로 세포 내에서 독성을 지니는 물질이다.

4. 암 혈관형성(Tumor angiogenesis)
  ○ 암은 빠르게 성장하고 전이하는 데, 이때 필요한 영양분을 많이 얻고자 암조직 주변에 혈관을 많이 만들어내는데, 이를 암혈관형성(Tumor angiogenesis)이라고 한다.

5. RT-PCR 분석법(Real Time PCR analysis)
  ○ Real Time PCR은 PCR 증폭을 실시간으로 모니터링하는 해석 방법으로, 기존의 PCR법으로는 측정하기 불가능했던 정확한 정량이 가능하다. 또한, PCR법을 기본으로 하고 있기 때문에 검출 감도가 높고 유전자 혹은 단백질 분석에 필요한 필수 기술이다.

6. 아세타졸아미드(Acetazolamide)  
  ○ 설폰아미드의 합성 연구과정에서 개발된 탄산탈수효소 억제제로써, 이뇨제 안압강하제 등으로 사용하고 있다. 본 연구를 통해서 이 물질의 혈관형성의 억제 기능을 최초로 확인했다.

7. 탄산탈수소효소9단백질 (Carbonic anhydrase IX)  
  ○ 세포 내에서 이산화탄소와 탄산의 상호변환을 촉진시키는 효소이다. 대부분의 고형암 세포에 과발현되어 있는 것으로 알려져 있다.  
  
8. 혈관내피성장인자A(VEGFA)  
  ○ 혈관내피성장인자 중 하나로 VEGFA는 주로 VEGFR2 수용체와 결합해 혈관신생을 유도하는 것으로 알려졌다. VEGFA는 암세포 혈관신생 전반에 있어서 중요한 역할을 하고 대부분의 고형암 조직에 나타난다.
   
9. 혈관신생단백질2(ANGPT2) 
  ○ 혈관신생단백질 중 하나로 Tie2라는 수용체에만 특이적으로 결합하여 혈관신생 과정에서 주로 혈관의 성숙과 안정화 단계에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다.

10. 고형암 
  ○ 암 세포가 자라면서 조직을 이루는 암을 말한다. 간암, 폐암, 유방암, 대장암 등 대부분의 암들이 이에 속한다. 

11. 광감각제  
  ○ 특정 파장 영역의 빛에 감응해 활성산소를 만드는 화학물질을 말한다.

[ 그 림 설 명 ]

         현재 미국의 하버드 대학, MD 앤더슨 암센터와 국내의 대형병원에서 광역학치료를 통한 항암 치료가 진행 중이다. 위의 그림은 광역학치료의 진행과정을 도식화 한 것이다. 먼저 환자에게 치료제를 정맥주사한 후, 질병부위로의 축적을 기다린다. 그 후 질병부위에 특정파장의 빛을 조사하여 치료제 활성화를 유발한 후 치료효과를 확인한다. 

        (그림2) 표적지향형 광역학치료제의 치료 메커니즘 및 동물실험 결과

         본 연구에서 개발된 치료제는 아세타졸아미드 혈관신생억제 물질을 가지며, 대부분의 고형암이 가지는 저산소 환경에서 과발현되는 단백질인 탄산탈수소효소9(Carbonic anhydrase IX)의 타겟 효과를 가진다. 따라서 탄산탈수소효소9 단백질과의 강력한 상호결합 때문에 종양부위로의 선택적인 전달이 가능하다. 사람의 유방암 세포를 이용한 동물 모델에 투여한 결과 아세트졸아미드가 없는 광역학치료제에 비해 4배 이상 종양의 부피가 줄어든 것을 확인할 수 있었으며, 특별한 부작용도 없음을 알 수 있었다. 

        (그림3) 2017년 6월 7일 미국화학회지 표지 논문

         이번 연구의 결과는 화학분야 국제학술지 미국화학회지(Journal of the American Chemical Society) 

       5월 1일자 온라인판에 게재되는 한편 6월 7일 프린트판 표지논문으로 게재됐다. 

출처 : 커뮤니케이션팀 서민경(smk920@korea.ac.kr)