고려대, 선천 면역을 강화하는 초분자 항암 소재 개발

- 약물 전달 캐리어(CUH)를 제작해 전달성 높여 

▲ 선천면역강화 초분자 나노 소재에 대한 모식도  

A. 퍼즐 조각 같은 cGAMP 인지 캐리어 (CUH)의 구조와 cGAMP와 수소결합하여 초분자 나노입자 (CUH-cGAMP) 를 형성하는 모식도. B. 세포 내에서 경쟁적 수소결합으로 인해 초분자마이셀이 분해되는 모식도. C. 면역시스템을 자극하는 초분자나노입자 (CUH-cGAMP)의 치료 전략 모식도

고려대학교(총장 김동원) KU-KIST융합대학원-융합에너지공학과 김용주 교수 연구팀과 한국과학기술연구원 이상희 박사 연구팀이 DNA 나선구조의 Watson-Crick 상보 결합에서 착안해, 자연적 형성과 세포 내 선택적인 분해가 가능한 ‘선천 면역을 강화하는 초분자 항암 소재’를 개발했다. 

본 연구는 해당 분야의 세계적인 학술지 ‘Chemical Engineering Journal’ (IF= 13.4, 상위 3.1 %)에 지난달 24일(목) 게재됐다.

* 논문명: Assembly of 2’3’-Cyclic Guanosine Monophosphate-Adenosine Monophosphate and Their Spontaneous Intracellcular Diassembly for Enhanced Antitumor Immunity via Natural STING Pathway Activation

* 논문URL: https://doi.org/10.1016/j.cej.2024.157037

고리형 다이뉴클레오타이드(이하 CDN) 화합물 분자는 일종의 경고 신호 역할을 하는 분자이다. 바이러스 혹은 불안정한 암 염색체의 DNA가 세포질로 떨어져나오면 cGAS 아미노산 단백질이 그와 결합해 경고 신호 역할을 하는 cGAMP 라는 화합물 분자를 만든다. 

세포 내 이 경고 신호가 나타나면 바이러스 침입을 해결하고자 STING 이라는 면역반응이 일어난다. cGAMP 분자는 STING 반응 경로를 활성화해 바이러스에 감염된 세포에 대한 면역 공격을 불러일으키게 된다. 그러나 생체 내 다양한 효소가 cGAMP를 분해하여,  cGAMP가 면역 세포에 온전히 도달하지 못해 치료가 어렵다는 한계가 남아있다. 

기존 연구는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 지질 혹은 금속 나노 입자 등을 사용해 cGAMP의 안정적인 세포 내 이입을 시도했지만, 과거 연구된 소재들은 생체 내 안정성이 떨어지고, cGAMP만을 위한 소재가 아니기에 생체 내 분자와 상호작용하여 부작용을 유발할 수 있다.

공동 연구팀은 cGAMP의 구아노신, 아데노신과 상보적인 수소결합이 가능한 사이토신, 우라실로 구성된 퍼즐과 같은 약물 전달 캐리어(CUH)를 제작해 선천 면역 강화를 통한 항암 소재를 개발했다. 본 연구팀에서 개발한 CUH 소재는 cGAMP만을 위한 선택적인 약물 전달 캐리어로 cGAMP의 더 높은 안정성을 유도하며, 세포 내에서만 분해가 가능한 장점이 있다.

이번에 개발된 CUH-cGAMP 초분자 나노 입자는 약 3주간 구형의 구조를 안정적으로 유지하며, 구조적 안정성이 뛰어나 세포 내 cGAMP 전달성이 뛰어나다. 또한 세포 내로 침투한 초분자 나노 입자는 세포 내에 자연적으로 존재하는 다른 뉴클레오타이드와의 경쟁적인 수소결합으로 인해 자연스럽게 분해된다. 

연구팀이 개발한 CUH-cGAMP 초분자 나노입자는 세포 내에서 선택적으로 STING 경로를 강화했고 이는 곧 면역 증진의 효과로 나타났다. 그리고 기존 cGAMP보다 종양 세포의 성장을 훨씬 더 억제하는 효능을 보였다. 

본 연구는 한국과학기술연구원 (KIST), 과학기술정보통신부, 산업통산자원부, 한국연구재단 기초연구실지원사업, 중견연구자지원사업, 국제협력사업의 지원을 통해 이뤄졌다. 

[첨부 1] 

▲ (왼쪽부터) 고려대 김용주 교수(교신저자), 한국과학기술연구원 이상희 박사(교신저자), 공동1저자 고려대 박정연 박사과정생, 한국과학기술연구원 강미소 연구원, 한국과학기술연구원 임송현 연구원