기존 화학항암요법 과정에서 흔히 볼 수 있는 항암제 내성은 암세포가 가지는 약물에 대한 방어 기작에 의해 기인한다. 항암제가 처리된 암세포의 DNA 복구 억제 및 세포 주기 검문 지점(Cell cycle checkpoint)을 포함하는 DNA 손상 반응의 연구는 이러한 암세포의 내성 문제를 해결할 수 있다.
* 세포 주기 검문 지점(Cell cycle checkpoint): 세포를 감시하고 세포 주기의 과정을 조절하는 단계로 검문 지점에서 손상된 DNA를 수리하며 세포 분열이 적절하지 않을 경우 세포 주기 진행을 막는다. 

플루오로피리미딘의 항대사물질인 플록스유리딘(2'-deoxy-5-fluorouridine 또는 FUDR)은 현재 잘 알려진 항암제이며 이는 DNA 복제 억제 및 DNA 손상을 유도하는 것으로 알려져 있다. 그러나 암세포의 방어 시스템의 일종인 ‘손상 복구 단백질’이 작동할 경우 특정 종양에 대한 이 항암제의 역할을 저해할 수 있다.
* 플록스유리딘 (Floxuridine): 체내에서 5-플루오로유라실(5-fluorouracil)로 활성화되어 DNA 합성을 억제하는 항암제이다.

세린/트레오닌 단백질 탈인산화효소 2A (PP2A)는 다양한 기능을 가지면서 세포내에 넓게 분포하는 단백질로 세포의 DNA가 손상될 경우 그 손상을 복구하기 위한 세포 반응을 매개하는 역할을 한다. 특히 화학항암요법 또는 방사선 항암요법으로 인한 암세포 DNA 손상 시에 이를 복구하는 데 중추적인 역할을 한다. 따라서 종양 특이적 미세 환경에서 활성화되는 약물전달시스템을 사용하여 이 PP2A의 작동을 억제하는 전략을 본 연구에서 제시했다.
* 약물전달시스템(Drug delivery system): 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 약물을 표적부위로 운반하는 전달체

이과대학 화학과 김종승 교수 연구팀은 FUDR 항암제를 이용한 치료에서 PP2A가 ATR-p53-p21 매개 암 세포 복구 경로를 유도한다는 사실을 확인했다. 따라서 이황화 링커를 통해 FUDR과 PP2A 억제제를 결합한 M1 프로드럭 분자를 개발하였고 이 프로드럭 분자는 미토콘드리아에서 특이적인 활성화를 보이며 암세포의 미토콘드리아 뿐만아니라 핵 DNA 손상을 극대화시켜 효과적인 암세포 사멸을 확인했다. 

이번 연구성과는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 지원하는 리더연구자지원사업의 지원으로 수행됐으며, 독일화학회지 (Angewandte Chemie International Edition, IF=15.34)에 2022년 3월 10일 논문에 Cover로 게재됐다.
* 논문명: DNA-Damage-Response-Targeting Mitochondria-Activated Multifunctional Prodrug Strategy for Self- Defensive Tumor Therapy
* 저널명: Angewandte Chemie International Edition 2022년 (doi.org/10.1002/anie.202117075)

김종승 교수는 “이번 연구는 종양 특이적 미세환경 활성화 시스템을 활용한 DNA 손상 반응 표적화 전략의 중요성을 강조하는 데 특별한 의미가 있으며 앞으로 약물내성에 대한 극복과 암세포의 DNA 손상 반응 정복 분야에서 다양한 새로운 발전을 기대한다.”고 밝혔다.