‘효소-광촉매’로 암세포의 회복 본능을 꺾는다

△ 빛으로 NADH를 산화하는 광촉매 반응과 ALDH 억제를 결합해 세포의 산화환원 균형을 붕괴시키는 효소-광촉매(E–PC) 전략 개념도

빛으로 암세포를 공격하고, 회복할 틈까지 막는다. 고려대학교(총장서리 정순영) 화학과 김종승 교수 연구팀이 광촉매 치료 후 암세포가 다시 대사 균형을 회복하는 과정까지 차단하는 새로운 ‘효소-광촉매(Enzymatic–Photocatalytic, E–PC)’ 항암 전략을 개발했다.

암세포는 생존에 필요한 에너지를 생산하기 위해 세포 내부의 대사 균형을 유지한다. 빛을 받아 화학반응을 촉진하는 ‘광촉매’를 이용하면 세포의 에너지 생산에 중요한 물질인 ‘NADH’를 소모해 암세포의 대사 균형을 무너뜨릴 수 있다. 그러나 암세포는 여러 효소를 활용해 흐트러진 대사 균형을 회복하기 때문에 광촉매 치료의 효과가 제한될 수 있다.

연구팀은 이 과정에서 암세포의 대사 회복과 생존에 관여하는 ‘알데하이드 탈수소효소(ALDH)’에 주목했다. ALDH는 NADH를 생성해 세포의 대사 균형을 회복하는 데 기여한다. 연구팀은 광촉매로 NADH를 소모하는 동시에 ALDH의 작용을 억제하면 암세포의 대사 회복을 막을 수 있다는 점에 착안해 두 기능을 결합한 새로운 항암 전략을 고안했다.

이를 위해 연구팀은 광촉매와 ALDH 억제제를 하나의 분자로 연결한 ‘DE-Et’를 개발했다. DE-Et에 빛을 비추면 광촉매 반응이 일어나 암세포의 NADH를 소모하는 동시에, ALDH 억제제가 방출돼 NADH를 다시 보충하는 작용을 억제한다. 암세포의 대사 균형을 흔드는 ‘공격’과 이를 되돌리려는 ‘회복 작용 억제’를 하나의 분자로 구현한 것이다.

이러한 이중 작용은 암세포의 대사 불균형을 지속시키고, 에너지 생산을 담당하는 미토콘드리아의 기능을 저해했다. 또한 암세포가 치료 과정에서 살아남거나 다시 증식하는 데 관여하는 ‘암줄기세포성’을 억제했으며, 암세포를 파괴하면서 항암 면역반응을 촉진할 수 있는 염증성 세포사멸 방식인 ‘파이롭토시스’를 유도했다.

동물실험에서도 항암 효과가 확인됐다. 연구팀이 유방암 동물모델에 DE-Et를 투여하고 종양 부위에 빛을 비춘 결과, 종양 성장이 뚜렷하게 억제됐으며 항종양 면역반응에 관여하는 면역세포의 활성도 증가했다. 

특히 몸의 양쪽에 종양을 형성한 동물모델에서는 한쪽 종양에만 빛을 비췄는데도 반대편 종양의 성장이 억제됐다. 이는 국소적인 광치료가 전신적인 항종양 면역반응으로 이어질 가능성을 뒷받침한다.

김종승 교수는 “본 연구는 광촉매 반응과 효소 억제를 하나의 분자에 결합해 암세포의 대사 회복 능력까지 제어할 수 있음을 보여준다”며 “이러한 대사 제어가 암줄기세포성 억제와 항종양 면역반응으로 이어질 수 있음을 확인했다”고 말했다. 또 “향후 암세포의 대사와 치료 저항성을 정밀하게 조절하는 새로운 항암 플랫폼으로 확장되기를 기대한다”고 덧붙였다.

이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 리더연구자지원사업 및 융합분해생물학 국가연구소의 지원을 받아 수행됐으며, 화학 분야 국제 학술지 ‘Angewandte Chemie International Edition(IF=17.6)’에 10월 19일(Volume 65, Issue 43) 출판됐다. 

*논문명: ALDH Inhibition-Primed Photocatalysis Disrupts Cancer Stemness Plasticity

*DOI: 10.1002/anie.5856873

*URL:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.5856873

[연구진 사진]

△ (윗줄 왼쪽부터) 고려대 김종승 교수(교신저자), 중국 난양공대 샤오강 리우(Xiaogang Liu) 교수(교신저자), 난징대 윤총 첸(Yuncong Chen) 교수, 하이난대 윤지 수(Yunjie Xu) 교수(교신저자)

△ (아랫줄 왼쪽부터) 고려대 김유진 박사과정(제1저자), 고려대 김지현 박사(제1저자), 고려대 나현지 박사(공동저자), 고려대 이기쁨 박사과정(공동저자)