고려대 연구진, 지방간이 간암으로 악화하는 이유 밝혀내 

국제 학술지 ‘사이언스 어드밴시스’ 게재

△    PRMT1 간세포 특이적 결핍에 따른 세포신호전달계 분석. PRMT1 간세포 특이적 결핍 마우스는 고지방 식이에 의해 대사이상지방간질환이 유발되는데, 이는 지방대사 및 NRF2 신호의 활성화에 의해 주로 유도됨을 RNA-seq 분석을 통하여 확인함.   

비만이나 고지혈증 등으로 발생하는 지방간이 중증 간암으로 악화하는 새로운 원인이 국내 연구진에 의해 밝혀졌다. 간세포를 정상적으로 유지하는 특정 효소가 줄어들면서 이를 대신하려는 다른 효소가 과도하게 증가하고, 이 과정에서 암세포의 증식이 촉진되는 것으로 나타났다.

고려대학교(총장 김동원) 생명과학부 구승회·지성욱 교수 공동 연구팀(제1저자 김근우 박사과정, 최다희 박사, 김수영 박사과정)은 대사이상지방간질환(MASLD)이 지방변성 간세포암으로 악화되는 핵심 과정을 규명했다고 밝혔다. 이번 연구 결과는 기초과학 분야의 세계적 국제 학술지 ‘Science Advances’(IF=13.9) 9월 9일 온라인 게재됐다. 

* 대사이상지방간질환(Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD): 비만이나 고지혈증 등 대사 이상으로 간세포에 지방이 과도하게 쌓이는 질환을 말한다. 방치할 경우 간섬유화, 간경변 등을 거쳐 지방변성 간세포암으로 악화될 수 있다.

*논문명: Dysregulated m6A via compensatory arginine methylation primes premalignancy in metabolic dysfunction 

*Article DOI: 10.1126/sciadv.aec5094 

*URL: https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec5094

대사이상지방간질환은 간에 지방이 쌓이면서 시작해 방치할 경우 간섬유화, 대사이상지방간염(MASH), 간경변을 거쳐 간암으로 악화할 수 있다. 연구팀은 실제 간질환 환자의 전암성 질환관련 간세포(daHeps)에서 정상적인 세포 기능 유지에 관여하는 ‘PRMT1’ 효소가 크게 줄어든다는 점에 주목했다.

* 전암성 질환관련 간세포(premalignant disease-associated hepatocytes, daHeps): 대사 스트레스를 받아 NRF2가 활성화되면서 세포의 노화와 사멸을 피하고 비정상적인 증식이 일어나는 등 암으로 발전할 가능성이 높은 상태의 간세포를 말한다.

* PRMT(Protein arginine methyltransferase): 단백질의 아르기닌에 메틸기를 붙이는 효소다. PRMT1과 PRMT6를 포함하는 Type I과 PRMT5를 포함하는 Type II 등으로 나뉜다.

연구팀이 PRMT1이 결핍된 생쥐에 고지방 식단을 제공한 결과, 대사이상지방간질환과 함께 지방간 유래 간암의 발생이 크게 촉진되는 것을 확인했다. 원인을 분석한 결과 PRMT1이 줄어들자 기능이 유사한 ‘PRMT6’ 효소가 대신 증가했고, 이로 인해 ‘METTL3’과 ‘NRF2’가 연쇄적으로 과도하게 활성화되면서 간세포의 비정상적인 증식과 암 발생을 촉진하는 것으로 나타났다.

* 메신저 RNA N6-메틸아데노신(m6A) 변형: 세포 내 유전정보를 전달하는 메신저 RNA에 일어나는 대표적인 화학적 변형이다

* NRF2: 세포에 발생한 산화스트레스에 대응해 세포를 보호하는 역할을 하는 주요 전사인자다. 그러나 전암성 질환관련 간세포에서는 NRF2가 과도하게 활성화되면서 FBP1 억제, p53 분해 및 AKT 활성화 등을 유도해 세포의 비정상적인 증식을 촉진할 수 있다.

연구팀은 이 같은 ‘PRMT1 감소 → PRMT6 증가 → METTL3·NRF2 과활성화’ 경로가 생쥐뿐 아니라 실제 인간 간세포암 환자의 단일세포 RNA 분석 데이터에서도 동일하게 나타난다는 사실을 확인했다.

이번 연구는 지방간이 간암으로 악화되는 새로운 분자 경로를 밝혀냈다는 점에서 의미가 있다. 특히 PRMT6이나 METTL3/14 등 암 발생을 촉진하는 과정에 관여하는 인자를 선택적으로 차단하는 정밀 표적 치료제 개발 가능성을 제시했다.

구승회 고려대 교수는 “이번 연구를 통해 질환 관련 간세포에서 PRMT1 감소에 따른 PRMT6의 보상 작용이 과도하게 활성화되면서 지방간 유래 간암의 발생을 촉진할 수 있다는 사실을 밝혔다”며 “향후 PRMT6이나 METTL3/14를 선택적으로 억제하는 방식이 지방간에서 발생하는 간암을 제어하는 새로운 치료 전략이 될 수 있을 것으로 기대한다”고 설명했다.

이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 도약연구사업, 리더연구사업, 선도연구센터사업, 국가연구소사업, 글로벌매칭사업 및 차세대바이오사업의 지원을 받아 수행됐다.

[첨부1] 연구진사진 

△ (왼쪽부터) 고려대 생명과학부 구승회 교수, 고려대 생명과학부 지성욱 교수 

[첨부2] 연구이미지 

[그림1]  전암성 질환관련 간세포 (daHep)에서의 PRMT1과 PRMT6의 발현 불균형. 간암 세포주에서 PRMT1과 PRMT6 발현을 비교한 결과, UMAP 분석에서 PRMT1 결핍 간세포와 유사하게 군집된 세포주가 확인됨 (A). 간세포암 환자의 간조직의 단일세포 RNA-Seq 분석을 통해 확인된 전암성 간세포 집단에서 PRMT1 발현과 PRMT6 발현의 음의 상관성을 보임을 확인함 (B).

[그림2]   질환관련 간세포 (daHep)에서의 PRMT6-NRF2-FBP1 축에 의한 지방변성 간세포암 유발 . PRMT1 간세포특이적 결핍 마우스는 장기간의 고지방식이에 의한 지방변성 간세포암을 유발하는데 (A-C), 이는 PRMT6의 발현증가가 m6A 의존적 NRF2의 활성증가 및 FBP1 감소를 통하여 유도됨을 확인함 (D). 또한 사람의 지방변성 간세포암 환자에서도 PRMT6-NRF2-FBP1 축이 보존됨을 확인하여 (E), 본 연구의 신규 기전 발굴이 중개연구에도 활용될 수 있는 가능성도 제시함.  

[그림3]   전암성 질환관련 간세포 (daHep)에서 PRMT1과 PRMT6의 불균형은 m6A 변형 의존적으로 KEAP1의 발현을 감소시키는데, 이에 따른 NRF2 신호의 활성은 FBP1과 p53 발현 억제를 통하여 간세포가 세포노화 상태에서 증식으로 전환됨을 촉진하며, 궁극적으로 지방변성 간세포암 (steatotic HCC)를 가속화함.